多發性骨髓瘤：治療與展望
詹楚生教授
多發性骨髓瘤源於異常的漿細胞（plasma cell）增生並沉澱於骨髓中，屬血液癌症之一。根據香港醫院管理局的調查數據，多發性骨髓瘤的發病率有上升的趨勢。綜合來說，每年有超過200個新病例。在過去的5年中，在瑪麗醫院治療的就有超過100個年輕骨髓瘤患者其年齡少於65歲。
一般來說，「漿細胞」是人類免疫系統的重要一環，主要負責製造能對付細菌和濾過性病毒的保護性抗體，對防禦感染有重要作用。然而，在多發性骨髓瘤中，這些致癌漿細胞沉積在骨髓中的不同部分，癌性漿細胞到達骨髓後，「破骨」細胞被激活，但「造骨」細胞被抑制，導致「溶骨性病變」（osteolytic bone lesion）；而已「溶化」的骨骼鈣質滲透血液中，形成高血鈣症。此外，倘若這些溶骨性病變發生在受力部位，如下肢的長骨，那麼，即使沒有明顯創傷的情況下，它們也可能會導致骨折，因此被稱為「病變性骨折」（Pathological fracture），即所謂的「零撞擊，仍骨折」。此外，癌性漿細胞增生還會抑制正常的保護性漿細胞，從而使免疫力下降。而且，癌性漿細胞源於一粒壞細胞，因此它會製造同一種免疫球蛋白，於是骨髓瘤病者有「單克隆免疫球蛋白病變」，有別於正常檢測者的多克隆免疫球蛋白細胞。再者，高血鈣症會令鈣沉聚於腎小管，結果出現腎功能衰竭。最後，骨髓癌細胞的佔據會導致貧血。因此骨髓瘤是一種令人十分痛苦的疾病，骨髓瘤患者往往出現如下臨床病徵：氣喘、疲倦、發燒、骨痛、骨折和腎衰竭。到骨髓瘤晚期，常見併發症包括：感染、髓外漿細胞癅 (extramedullary plasmacytoma),澱粉質沉澱症及高粘血症。
然而，骨髓瘤往往被延誤診斷。單憑病徵未必能準確診斷，因為長者腰酸背痛的情況非常普遍，即使病情惡化也未必聯想到骨髓瘤，往往會被歸咎於退化性骨頭病變。至於年輕患者，骨痛通常被認為是由於長時間使用電腦且坐姿不正確。
多發性骨髓瘤的診斷需要以下檢測：（一）血清蛋白電泳檢查：單克隆免疫球蛋白病變 （monoclonal gammopathy）；（二）骨髓檢查：骨髓內的致癌漿細胞 >10%；（三）全身骨骼X光：溶骨性病變（osteolytic bone lesion）。
基於免疫球蛋白的結構，如果癌性漿細胞製造完整的免疫球蛋白，骨髓瘤就可分類為球蛋白IgG、IgA或IgD；反之，如果癌性漿細胞只製造輕鏈，它們可以被分類為kappa（κ）或lambda（λ）輕鏈的骨髓瘤。在香港，骨髓瘤的最常見類型是IgG抗體（約50％），其次為輕鏈（約25％），然後是IgA（約20％）的骨髓瘤。
直到6、7年前，傳統化療仍然是治療骨髓瘤的標準方法，但會導致骨髓抑制。此外，完全緩解率，即髓內的致癌漿細胞和異常免疫球蛋白完全消失，機會只有約5％；即使合併自體幹細胞移植，完全緩解率最多也只有20％。因此，過去治療的目的主要是舒緩痛楚。
近年，香港有新型藥物，包括：（1）蛋白解體抑制劑（Proteasome Inhibitor，PI）和（2）免疫調節劑（immunomodulatory agent，IMID）。在2004年，硼替佐米（bortezomib〔velcade〕）是第一種被美國藥監局批准的蛋白解體抑制劑（PI），它在2005年在香港被採用，然後於2009年被納入撒瑪利亞基金，用於適合做骨髓移植的骨髓瘤患者中進行誘導治療，隨後於2010年，被用於復發骨髓瘤的挽救治療。Carfilzomib是在2013年被美國藥管局認可用作復發或難治性多發性骨髓瘤的挽救治療，但它在歐洲尚未被通過；我們希望短期內它會被歐洲藥監局通過。另一方面，沙利度胺（thalidomide）是香港採用的第一種免疫調節劑（IMID）。於2006年，「來那度胺」（lenalidomide）已獲美國藥監局批准使用，及在2013年被納入撒瑪利亞基金，作為復發骨髓瘤的挽救治療。 Pomalidomide是一種強力和有效的免疫調節劑（IMID），因為在難治性多發性骨髓瘤的病人當中，即使同時對velcade與來那度胺有耐藥性，有30％病人仍然有效。它已被美國藥監局認證及歐洲藥監局通過，並會在短期內推出市場。
目前，多發性骨髓瘤的治療是通過骨髓移植的資格來分層。合移植資格的骨髓瘤患者通常是少於65歲而且身體狀況良好的患者。患者接受4-6個週期誘導治療，包括使用velcade，沙利度胺（thalidomide）和地塞米松（dexamethasone），接著自體骨髓移植（ASCT），然後再作2年沙利度胺維持治療。使用誘導治療後，約有三分之一適合移植骨髓瘤患者可達至完全緩解；再者，於自體骨髓移植後，更有約三分之二患者能完全緩解，而5年的存活率更達70％-80％。此外，velcade還具有一個額外的好處，就是在有腎功能衰竭的患者仍可全劑量應用，不用減藥，還能完全恢復腎功能。
在復發的患者中，挽救治療大部份是用來那度胺／地塞米松（lenalidomide／ dexamethasone）或烷化劑／地塞米松（alkylator／dexamethasone）。如上所述，新一代的蛋白解體抑制劑（PI）如carfilzomib及第三代免疫調節劑（IMID）如pomalidomide已獲不同程度上的認可，並希望它們短期內推出市場。在臨床試驗中，下一代蛋白解體抑制劑（PI）包括ixazomib（香港在試驗中）和marizomib等。關於未來骨髓瘤的治療更令人興奮的消息是在骨髓瘤治療性單克隆抗體，如：CS1抗體和CD38抗體的發展。這些治療性抗體在初期研究中已被證明對復發或難治性骨髓瘤是非常有效的，並且可能使骨髓瘤在未來的治療有突破性的改變。其他有效地治療復發或難治性骨髓瘤的藥物包括苯達莫司汀（bendamustine），它是新一代的烷化劑化療藥。此外，最近的研究顯示，一種HADC抑制劑，panobinostat，結合硼替佐米可以使患者對硼替佐米受藥性還完。
然而，在新型藥物未能廣泛使用的情況下，「第二次骨髓移植」已被證明是一個重要的挽救治療方案，對第一次骨髓移植後有持續超過兩年反應的特別有效。但是，這需要於開始時收集可供兩次移植的幹細胞，因此涉及額外的資源，包括人力及造血幹細胞的儲存空間；在為更多病人實行這種治療之前，以上問題還需先解決的。
如上述，由於新型藥物的出現，多發性骨髓瘤的治療方法已經徹底改變了，緩解率和存活率有顯著的提高。在過去的5年中，在PUBMED文獻的搜查，發現有約5000多篇的文獻是關於骨髓瘤的治療，即是每星期刊登將近100篇文章，說明骨髓瘤臨床的研究日新月異。為了確保這些知識能普及至醫療專業人員包括醫生和護士當中，香港骨髓瘤學會（Hong Kong Society of Myeloma：HKSOM）已於2010年成立，該學會旨在促進骨髓瘤治療的進步，因此定期邀請著名海外講者演講關於骨髓瘤治療的新數據。此外，學會每年舉行年度科學會議，邀請來自世界著名的骨髓瘤中心如美國哈佛大學，以及亞洲和其他骨髓瘤多發性地區的骨髓瘤專家參加會議，這將加強與國際和區域骨髓瘤專家的知識交流。此外，學會也領導努力協作分析骨髓瘤患者在香港的治療結果，以確保香港治療結果符合國際標準。事實上，香港骨髓瘤學會（HKSOM）已於2012年在血液學和腫瘤學雜誌（Chim et al，J Hematol Oncol，2012）刊登關於香港適合移植的骨髓瘤病人的良好治療效果和存活數據。此外，在今年九月，香港骨髓瘤學會很榮幸能與來自美國Mayo診所的6位骨髓瘤專家召開一個聯合科學會議。
總而言之，骨髓瘤不僅在治療效果已經顯著提高，越來越多新的有效治療藥物亦將會出現，相信未來有更多的希望。
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特別鳴謝
感謝蘇海寧姑娘提供高效的香港瑪麗醫院骨髓瘤門診服務，香港瑪麗醫院血液科李艷娥和余淑貞姑娘的鼎力支持，以及游鳳琼女士快速翻譯此文章。
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作者簡介
詹楚生醫生
- 香港大學李嘉誠醫學院 – 何善衡血液及腫瘤學教授
- 香港瑪麗醫院內科名譽顧問醫生
- 國際骨髓瘤工作組會員
- 亞洲骨髓瘤網絡行政會議成員
- 香港骨髓瘤學會創會主席
